近日，我校药学院唐赟教授团队在journal of medicinal chemistry上发表了题为“clasp: a contrastive learning-guided latent scoring platform for comprehensive drug-likeness evaluation”的研究论文。该研究报道一个全新的成药性预测模型，通过整合admet性质、理化性质以及可合成性，为候选药物分子带来更综合、更具解释性的成药性评分。
新药研发是一个高风险，高投入，高回报的过程。据统计，平均每10000个化合物中只有1个化合物最终可能成为药物。临床前的药物相似性（drug-likeness）研究通过评估化合物的安全性、有效性和药代动力学等关键属性，能够快速而精确地判断其作为潜在药物的可行性。传统的药物相似性评估多以经验法则为基础（如ro5及其扩展），虽便于快速筛选，却因阈值刚性、缺乏量化判别而难以精细区分候选物的优劣。后续提出的加权函数方法（如qed）虽然实现了定量评分，但对毒性等关键安全性维度考虑不足，易导致评价不全面。基于上述痛点，亟需一种统一、可推广且可解释的药物相似性评价范式，既能整合admet与理化先验，又能在数据驱动下给出可执行的优化指引。
为应对上述挑战，唐赟教授团队在既有工作的基础上（admet-score，2019；dbpp-predictor，2024）取得了进一步突破，建立了一种基于三元组对比学习的变分自编码框架（clvae）的方法用于药物相似性评估。该方法以分子的admet性质为核心，融合经典理化性质与可合成性，通过半监督的三元组对比损失训练构建结构良好的“类药”潜空间，并通过潜空间坐标导出可解释的成药性评分。该评分方法在多个基准数据集的评估中优于现有方法，且可给出评分成因与方向性优化建议。在案例研究中，该方法准确刻画了wee1抑制剂的性质优化轨迹，显示出良好的应用潜力。平台可通过在线访问。
作者系统比较了不同的降维方法用于构建潜在的成药性评价空间，线性降维方法（pca）表现最差，在常见的描述符中，pca方法的前三维的方差解释性不足10%，丢失了大量的潜在分子信息。而作者构建的clvae方法取得了最佳表现。
图1：clvae（a）、vae（b）、pca（c）、t-sne（d）、umap（e）方法类药空间构建对比图
作者在多类数据集上系统评估了clasp：以fda批准药物与其他国家/地区批准药物（worlddrug）为正例集；以chembl、zinc（可购买化合物数据库）和gdb17（虚拟化学空间）为对照库；并引入withdrawn（已撤市药物）与investigation（在研药物）等真实集合进行外部检验。结果显示，clasp能输出可与药物优化流程直接对接的综合评分，在不同数据来源与化学空间上均表现出良好的判别力与适用性，具有较强的应用潜力（图2）。
图2：clasp、qed、dbpp评分在不同数据集上的表现
为验证评分体系的应用价值，作者针对wee1抑制剂开展了案例研究：与不良反应事件相关的azd1775与zn-c3在clasp评分中处于较低水平；相较之下，优化后的化合物32、34以及目前在研的化合物3获得更高评分，显示出良好的优化潜力（图3）。
图3：clasp评分在wee1抑制剂的案例研究
clasp以三元组对比学习的vae统一整合admet、理化与可合成性信息，构建可解释的类药潜空间并生成量化评分，在多基准与wee1案例中验证有效，有望为早期筛选、系列优选与先导优化提供可量化、可解释的决策参考。
华东理工大学药学院的研究生李新民是论文的第一作者，我校药学院唐赟教授为通讯作者。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等科研项目资助。
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